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利妥昔单抗在神经科的应用丨临床“药”点www.4940.cc

来源:本站原创  作者:admin  更新时间:2019-10-30  浏览次数:

  利妥昔单抗(Rituximab,RTX)的名字相信大家一定不陌生,尤其在血液科、风湿科患者中,慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肉芽肿性血管炎、类风湿性关节炎等疾病成为其有效适应证。免疫系统遍布全身,神经系统也不除外,RTX在神经免疫性疾病中的应用也备受争议。那么,RTX在神经科的应用究竟如何?

  首先,我们用一句话来介绍一下今天的主角——RTX是针对在B细胞上表达的CD-20表面抗原的人-鼠单克隆嵌合抗体。这句话中出现了几个关键词:B细胞、CD-20、单克隆抗体。那么,RTX究竟是如何作用于免疫系统的呢?那么。我们由浅入深,从B细胞开始介绍。

  骨髓生成的B细胞传统上分为两个亚组,B1和B2系。B1细胞是T细胞非依赖性细胞、具有自我更新能力,主要定居于腹腔和胸腔和肠道黏膜固有层中,是“先天”免疫系统的一部分;B2细胞为T细胞依赖性细胞,主要定居于外周淋巴器官,在抗原和Th细胞的辅助下分化为浆细胞,产生抗体,行使体液免疫功能,同时生成记忆B细胞,而特异性CD(分化簇)标记如CD20,CD19,CD138在其分化过程中产生重要作用。

  CD20是一种细胞表面抗原(33-35kDa非糖基化蛋白),在前B细胞(pre-B)、成熟B细胞和记忆B细胞上表达,而在造血干细胞和祖B细胞(pro-B)不表达,最终分化为浆细胞后丢失。CD20可能在Ca2+跨膜流入促进B细胞的活化中起重要作用。

  RTX对拮抗CD20但不影响B细胞的再生,也不影响血浆基质细胞或浆细胞分化,且不影响血清免疫球蛋白的水平(因浆细胞中不存在CD20),不影响血液中其他保护性抗体的水平。此外,表达CD20细胞的组织水平受影响的程度可能小于循环中的CD20细胞;CD20 B细胞的循环充盈率和组织水平是可变。RTX主要通过补体激活和膜攻复合物形成、CD20 B细胞抗体依赖性细胞毒性、细胞凋亡三种主要机制引起幼稚B细胞和记忆B细胞的短期耗竭(给药后1月后消耗明显,6-8月后重新生成)。通过补体激活溶解作用最快,与“细胞因子释放综合征”的出现有关。

  (1)RTX与B细胞表面CD20结合导致补体级联激活,产生膜攻击复合物(MAC),可直接诱导B 细胞通过补体依赖性细胞毒性(CDC)进行细胞裂解。

  (2)RTX的结合允许通过Fc受体(FcR)III与自然杀伤(NK)细胞相互作用,这导致抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。

  (3)RTX的Fc部分和保藏的补体片段允许巨噬细胞上的FcR和补体受体识别,这导致吞噬作用和ADCC。

  (4)脂筏中几个RTX和CD20分子的交联决定了这些复合物与涉及介导直接细胞凋亡的Src激酶的信号通路元件的相互作用。FCR Fc受体,FCγRFcγ受体。

  1997年,RTX是被FDA批准用于单药治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)。因B细胞在自身免疫中作用显著,RTX在自身免疫性疾病中的研究逐渐得到了进展,类风湿性关节炎最后被证明有效,其在中枢和周围神经系统疾病的作用也逐渐得到了验证。

  目前经FDA批准的RTX的适应证归纳见表1。在临床实际应用中,其他疾病也到了较好的治疗效果,因其不在FDA批准行列之内而称其为“Off-label ”适应证,其中自身免疫性疾病归纳见表2(神经科疾病下文具体描述)。

  目前RTX在神经科疾病的应用均属于“Off-label ”适应证。目前研究发现,RTX在中枢神经系统脱髓鞘病、周围神经病、重症肌无力、炎性肌病等均有不同程度的效果。

  多发性硬化症(MS)患者大脑炎症组织内活化的星形胶质细胞可分泌肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员——增殖诱导配体(APRIL)和B细胞活化因子(BAFF),促进了B细胞进入中枢神经系统并存活,使得其在靶组织中实现克隆扩增和保持原位持久性。此为RTX抗B细胞实现免疫抑制的理论基础。

  对16例RRMS患者进行了一项II期非盲临床研究,以评估在已接受被FDA批准的疾病修饰药物(β-干扰素1a、β-干扰素1b或醋酸格拉替拉莫)治疗的MS患者中加用RTX的安全性——RTX每周375 mg/m2,持续1个月。治疗后多数患者的EDSS保持稳定;且治疗24周后,脑脊液B细胞和T细胞分别减少90%和50%以上。

  另有研究发现,长期使用RTX治疗,最长48个月,对两名对免疫抑制反应迟钝的RRMS活性患者安全有效;服用RTX的患者与对照组相比,随访时脑部MRI病灶数量明显减少,复发患者比例也降低。

  既往一项RTX在5例PPMS患者的治疗研究发现(每周剂量375 mg/m2,持续1个月),4例患者在治疗后1- 2个月内外周血CD19+ B细胞减少,但仅有1例患者脑脊液 CD19+B细胞计数明显减少,可能因药物浓度足够高时不能进入脑脊液(血脑屏障完整时)、脑脊液中表达CD20分子的幼稚B细胞比例较低。

  一项对439名PPMS患者的随机、安慰剂对照的双盲临床试验(OLYMPUS)以确定疾病进展时间(CDP)为主要终点,评估RTX在PPMS中的安全性和有效性。研究发现,RTX与安慰剂在CDP时间上无统计学差异,但亚组分析显示,www.4940.cc。年龄在51岁以下且MRI上有增强病变的RTX队列中CDP时间更长。

  目前研究发现,25例对其他治疗无反应的NMOSD患者接受RTX治疗后病情有显著改善;8名NMOSD患者对免疫调节疗法有耐药性的患者接受RTX治疗随访12月后,6名患者在随访期内没有复发;其他相关研究也证明,RTX有助于改善肌力和共济失调症状,可缓解复发症状。

  MMN是一种纯运动性神经病变,具有多灶性传导阻滞的特点,临床表现为进行性远端和近端无力。≥50%的患者血清中有高滴度的抗GM1抗体,对静脉注射丙种球蛋白(IVIg)治疗有反应,但需要经常输液以保持稳定。目前多项研究发现,RTX对MMN患者肌力有改善作用,同时降低抗GM1-IgM抗体的滴度。

  抗MAG神经病患者主要表现为慢性感觉运动脱髓鞘性多发性神经病,步态共济失调明显。该疾病对血浆置换、类固醇和IVIg无反应。在一项前瞻性开放标签II期临床研究中,9例抗MAG多神经病患者每周接受375 mg/m2的RTX治疗,疗程为1个月——观察12个月后,6例患者神经功能障碍评分改善,2例保持稳定,1例恶化;8例抗MAG抗体滴度降低至少52% 。另有多项研究表明,RTX可使62%的患者肌力改善、共济失调减轻,15%病情稳定,23%病情恶化。

  Dalakas等人首次进行了最大的使用RTX治疗MAG神经病的双盲安慰剂对照研究发现,13例患者中有7例患者的步行情况有所改善,第8个月时IgM降低34%,抗MAG效价降低50%,foxp3阳性免疫调节T细胞数量显著增加。因此,RTX可能通过降低致病抗体或诱导免疫调节T细胞发挥作用。

  与具有抗MAG或其他糖脂抗体的副蛋白血症、干燥综合征或副肿瘤表现中见到的共济失调相关神经病相同,当排除所有已知的原因后(包括退行性疾病),我们将这种神经病称为慢性特发性共济失调神经病,其对治疗常无反应。目前研究发现,6例共济失调性神经病患者中4人症状明显改善,1人治愈。

  CIDP是常见的获得性自身免疫性脱髓鞘性神经病,对类固醇、血浆置换和IVIg治疗反应可,但需要频繁注射IVIg(至少每6周一次或两次)或高剂量类固醇疗法来维持效果。目前RTX治疗的经验较少,仅有病例报告发现其有助于改善症状。

  MG是一种因神经肌肉接头递质传递功能障碍引起的,以骨骼肌无力和疲劳为特征的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体(AchR)抗体的合并率约为80%,酪氨酸激酶(MuSK)抗体的合并率约为10%。类固醇、血浆置换、IVIg、免疫抑制剂和胸腺切除术是治疗的主要手段,而当一线治疗无效时,RTX可能有助于改善患者的症状。目前研究发现,RTX可有助于改善MG患者肌无力症状,且可促使AchR-Ab滴度下降。

  OMS是一种副肿瘤综合征,在神经母细胞瘤患者中约占2-3%,当不合并肿瘤时考虑与自身免疫相关。多数患者对ACTH、、IVIg或血浆置换有反应。一项对16名OMS患者的研究表明,在接受RTX治疗后,患者的运动和行为表现有改善,同时ACTH剂量减少了51%,所有患者的脑脊液CD19+和CD20+的百分比均有所下降。

  炎性肌病包括皮肌炎(DM)、多肌炎(PM)和包涵体肌炎(IBM)。DM由肌内毛细血管中补体的活化和沉积引起,随后引起肌松解和肌肉缺血;PM和IBM因CD8阳性细胞毒性T细胞侵入表达MHC I类抗原的肌纤维,通过穿孔蛋白途径导致纤维坏死。DM对免疫治疗的反应比PM好,而IBM治疗最为困难。常见的治疗药物包括泼尼松龙、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、环孢霉素和IVIg。

  小规模试点试验和病例报告表明,对药物难治或不耐受的PM和DM患者,RTX可能是一种替代疗法。另有研究表明,86%的DM患者报告有效。

  目前有单独的病案报道发现,2名干燥综合征相关神经病患者和1名僵人综合征患者(SPS)对RTX反应良好。但缺乏具体研究。

  最初RTX用于治疗B细胞淋巴瘤的剂量为每周375 mg/m2,持续四周。基于淋巴瘤和类风湿关节炎的安全性和有效性数据,目前推荐治疗方案为:

  RTX的耐受性良好,其可能出现的不良反应见表4。此外,RTX因出现致命的输液相关反应、致命的粘膜皮肤反应、乙型肝炎病毒再激活和进行性多灶性白质脑病受到FDA警告。多数与输液有关的反应在第一次输液后逐渐消失,而对一般情况不佳、既往存在肺、心功能不全的患者,应进行密切监测。

  RTX在神经科虽是“无证驾驶”的药物,但通过临床研究已证实其在几种自身免疫性神经疾病中的效果。鉴于其存在相对罕见却致命的不良反应,在临床应用过程中仍需谨慎,密切的生命体征检测必不可少。